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阿霉素的心脏毒性---瑞派五环肿瘤专科医院

作者:admin 文章来源:本站原创 点击数:780 更新时间:2019-8-12 9:10:11

  

阿霉素的心脏毒性

   

       阿霉素,又名多柔比星,是一种广谱高效的抗肿瘤药物。自20世纪70年代用于治疗人肿瘤以来,已经过了约40年临床应用。在抗肿瘤药物不断更新的今天,可谓是经受住了时间考验,仍然是化疗药物中的经典药物。然而它并非毫无缺陷,心脏毒性是其应用的主要限制因素。阿霉素的心脏毒性机制有多种假说,主流观点认为阿霉素通过自由基损伤心肌。

       兽医用阿霉素治疗淋巴肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤等多种间质类癌症。在美国阿霉素是小动物临床上应用最多的抗癌药物之一。

一、阿霉素的心脏毒性

       阿霉素在犬的化疗应用中,其最主要的副作用是心脏毒性。其慢性心脏毒性可至犬死亡,受到临床兽医的广泛关注。

       人类对阿霉素的心脏毒性进行了大量研究,主要观点认为阿霉素损伤心肌的机制与杀伤肿瘤细胞的不同,其作用是自由基引起的。

       心脏毒性有急性和慢性两种形式。急性毒性比较少见,与剂量无关,表现为心律失常,甚至心跳骤停。据报道,80%使用阿霉素的犬在输液过程中或者之后几小时内发生异位节律、房室传导阻滞。

       慢性毒性多在用药后1年内发生,表现为剂量相关的不可逆的扩张性心肌病,甚至充血性心力衰竭。慢性心脏毒性的发生率与血药浓度和蓄积量正相关。犬的安全蓄积量一般在180mg/m2以下,超过这个范围则心脏毒性的发生几率大大提高。

       然而,无论人或犬,阿霉素在不同个体的药物动力和代谢水平都有很大差异。有的犬可以承受500mg/m2而不产生明显的心脏毒性,而有的仅用到90mg/m2就引起了心脏衰竭。

        阿霉素中毒性心力衰竭导致的死亡率可高达20%。当心肌病发展到一定程度,心脏代偿不能保证正常功能时,开始出现临床症状,如咳嗽、呼吸困难、运动不耐受、全身皮下水肿、体腔积液、肝脾肿大等。

       心肌的组织病理学特征是空泡变性,心肌纤维溶解、消失,单核巨噬细胞浸润。不同类型的肿瘤预后不同,用药后的中位存活期不同,心肌病的死亡率也就有差异。这意味着即使调整剂量也很难避免心脏毒性,所以心功能的检测与药物的预防显得尤为重要。

二、心脏毒性的监测

        定期监测是控制心脏毒性发生率的必要措施之一,尤其对于用药总量超过240mg/m2的肿瘤患犬。用药之前应先全面检查病犬的心脏情况,评估其使用阿霉素的危险程度,并放入病历以便与以后的监测结果进行比较、分析和诊断。

       超声作为现阶段诊断心脏疾病的重要手段,不仅多角度观察心脏内部结构、心壁运动和血液流动情况,还定量地评价舒张和收缩功能。阿霉素引起的心肌病可以观察到以下一个或多个指征:心腔扩大,心壁回声增强、活动减弱,二尖瓣活动幅度低、开放小、有返流等。多普勒模式下在二尖瓣尖取样,可以测量舒张功能。

       心电图的表现是QRS波的振幅和间期均减小,P波间期增宽,心律不齐明显,其他指标基本都在正常范围内。

三、心脏毒性的控制

       犬的临床常规用法是体重10kg以上按剂量30mg/m2,10kg以下按1mg/kg,使用盐酸多柔比星注射液或将冻干粉配制成2mg/ml。浓度的溶液,静脉或腹腔内注射,每隔21d用药1次。

       如前所述,心脏毒性的发生率与血药峰浓度正相关。而剂量是决定血药峰浓度的主要因素之一。Weiss等报道每周小剂量与每3周大剂量给药相比,疗效和血液学毒性相近,而心脏毒性降低。

       减毒辅助用药除了改变给药方案外,还可以联用一些降低心脏毒性的药物。这种药物有几类,包括螯合剂,抗氧化剂、心肌营养剂、中药等。右旋涯胺是铁离子螫合剂,与阿霉素联用时,心脏事故的发生率减小,且不影响抗肿瘤效果。

       抗氧化剂有维生素E、维生素C、辅酶Q等,营养剂有果糖二酸钠等,改善心功能的中药成分有黄芪皂苷、五味子酚、丹参酚等。

四、阿霉素性心脏毒性的治疗

       阿霉素性心脏毒性发展到后期成为扩张性心肌病(DCM)。DCM的治疗原则是改善心功能,预防栓塞,治疗有症状的心律失常及降低猝死的危险和缓解心力衰竭的发展,提高患者的生活质量和延长寿命。应用相关的心脏病的药物,可以减缓心脏病情的发展。

       以利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂治疗为主。F5的有效成分盐酸贝那普利,在体内可水解为贝那普利拉(Benazeprilat)。贝那普利拉可抑制血管紧张素转化酶(AcE),从而阻止无活性的血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素Ⅱ。

       F5可降低所有由血管紧张素Ⅱ所介导的效应,包括动静脉的血管收缩及肾对钠与水的滞留。F5可长时间抑制犬猫血浆ACE,在应用单次剂量后可持续保持明显抑制24小时。

       匹莫苯丹(PIMOBENDAN)咀嚼片(5mg)是仅适用于犬的口服治疗心脏病药物。此药物是椭圆形带有1/2刻痕的咀嚼片,每片含有匹莫苯丹5毫克。它是非拟交感和配糖类内在药物,并且具有舒张血管的功效。

       其中匹莫苯丹的主要作用是刺激心肌,而这一药效的发挥主要是通过双重作用机制影响的:心脏肌丝钙离子敏感性的增加和磷酸二酯酶抑制力的加强(类型III)。

       其中匹莫苯丹舒张血管的作用主要是通过对磷酸二酯酶III活性的抑制产生的。适应症:匹莫苯丹主要治疗由于房室瓣膜关闭不全或心肌肥大引起的轻微、中度或严重的充血性心力衰竭。


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